濕法製粒技術在顆粒劑的（de）應用闡述

1.濕法（fǎ）製粒機理

  首先是粘合劑（jì）中的液體（tǐ）將藥物粉末（mò）表麵潮（cháo）濕,使粉粒間產生粘著力,然後在液體架橋與外加機械力的作用下製成一定形狀和巨細的顆粒,經幹燥後^終以固體橋的形（xíng）式固結。濕法製粒主要包含製軟材、製濕顆粒、濕顆粒幹燥（zào）及整粒等過程。

2.影響濕法製粒的（de）要素

  與原輔粒性質（zhì）、粘合劑的選擇、製粒攪切時刻、篩網（wǎng）、幹燥設備等要素有關（guān）。

  2.1原輔料性質

  2.1.1粉末細、質（zhì）地疏鬆,幹燥及粘性較差,在水中溶解度小;選用粘性較（jiào）強的粘合（hé）劑,且粘合劑的用量要多些。

  2.1.2在水中溶解（jiě）度大,原輔料（liào）自身粘性較強;選用潮濕劑或粘性較（jiào）小的粘合劑,且粘合劑的用量相對（duì）要少些。

  2.1.3對濕靈敏,易水解;不能選用水作為（wéi）粘合（hé）劑的溶（róng）劑,選用無（wú）水乙醇或其它（tā）有機溶媒（méi）作粘合劑的溶（róng）劑。

  2.1.4對熱靈敏（mǐn）,易分解;盡量不選用水作（zuò）為粘合劑的溶劑,選用（yòng）定溶度的乙醇作粘（zhān）合劑的溶劑（jì）,以削（xuē）減顆粒幹燥的時刻和下降幹燥（zào）溫度。

  2.1.5對濕、熱安（ān）穩;選用成本較（jiào）低的水作為（wéi）粘合劑的溶劑。

  2.2潮濕劑和粘合劑

  2.2.1潮濕劑(moisteningagents):使物料潮濕以產生（shēng）滿足強度的粘性以利於製成顆粒的液體。潮濕劑自（zì）身無粘性（xìng）或粘性不強,但可潮濕物料並誘發物料自身的粘性,使之能聚結成軟材（cái）並製成（chéng）顆粒（lì）。如:蒸（zhēng）餾水、乙醇。凡藥物自（zì）身有粘性（xìng）,但（dàn）遇水能引起變質或潮濕後粘性過（guò）強以致製（zhì）粒困難,濕度不（bú）均、使幹燥困難或製成的顆粒幹後變硬,可選用適宜濃度的乙醇作潮濕劑。乙醇濃度視藥物的（de）性質和環境溫度而定,一般為30%-70%或更濃。從一定（dìng）程度上說,乙醇是一（yī）種（zhǒng）渙（huàn）散劑,下降顆（kē）粒之間的粘性,使粘性過強的物料容易成粒。

  2.2.2粘合劑（jì）(adhesives):能使無（wú）粘（zhān）性（xìng）或粘（zhān）性較小的物料聚集（jí）粘結成顆粒或壓縮成型的具粘（zhān）性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮(PVP)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、糖漿（jiāng）等。

  2.2.2.1聚維酮(PVP):白色或乳白色（sè）粉末,無毒,熔點較高,對熱安穩150℃變（biàn）色),化學（xué）性質安穩,能溶於水和乙醇成為粘稠膠（jiāo）狀液體,為良好的粘合劑。PVP有不同規格型號（hào）,常用PVPK30作粘合劑,其常用濃度為3%-15%。如（rú）:PVPK30在阿奇黴（méi）素顆粒劑（jì）中用作製粒的粘合劑,其濃度為5%。

  2.2.2.2糖漿蔗糖的水溶液,其粘性較強（qiáng）,適用於質地疏（shū）鬆、彈（dàn）性較強（qiáng）的植物性藥（yào）物及質地疏鬆和易失結晶水（shuǐ）的化學藥物,常（cháng）用其（qí）50%-70%(g/g)的水溶液。當蔗糖濃度高達70%(g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,隻能在熱時運（yùn）用（yòng）,不然易析出結晶。

  2.2.2.3羧甲纖維素鈉(CMC-Na):常用濃（nóng）度為1%-2%。在藥劑中運用^多的（de）是取代度等於0.7的產品,在水中可溶,在有機（jī）溶媒中（zhōng）兒乎不溶（róng）,可溶於40%的乙醇液。

  2.2.3粘合劑（jì）的選擇

  2.2.3.1粘合劑的選擇與原（yuán）輔料自身的（de）性質、粘（zhān）合劑的溶媒（méi）、混合時刻、粘合劑濃度有關:如原料（liào）粉末細,質地疏鬆,在水中溶（róng）解度小,原料自身粘性差,粘合劑的用量要多些。反（fǎn）之,用量（liàng）少些。

  2.2.3.2當（dāng）輔料在（zài）處方中的用（yòng）量占80%以上時,在不影響主（zhǔ）藥性質的前提下,應要點考慮輔（fǔ）料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖（táng）作輔料,其（qí）用量達到80%以上時,要考慮到“蔗糖遇水粘（zhān）性變得過強”的特性（xìng）,選用非水溶媒來溶解粘合劑（jì）(隻溶於水（shuǐ）不溶於有機溶媒的粘合劑不適用（yòng）),下降顆粒之（zhī）間的（de）粘性,相對增強顆粒內部的粘性。如:阿奇黴素顆粒劑處方中蔗糖的比例（lì）超過80%,用95%乙醇（chún）製（zhì）造5%PVPK30作粘（zhān）合劑製粒時的成粒性比用20%乙醇製造5%PVPK30作粘合劑製粒（lì）時的作用好,前者一次性成粒可達90%,後者一次性成粒隻有50%。這說明同一粘合劑,選用不同溶媒時其粘（zhān）性和製粒作用（yòng）也不一樣。  

  2.3製粒攪切時（shí）刻（kè）

  製軟材時攪（jiǎo）切時刻應適度把握,一般憑經曆把握,用手捏緊（jǐn）能成團塊而不粘手,手指輕壓又能散裂得開。攪切（qiē）時刻長（zhǎng）,粘性過強（qiáng）,製粒困難;攪（jiǎo）切時刻短,粘性不強,成粒（lì）性欠好。

  2.4篩網 

  常用的有尼（ní）龍（lóng）絲、鍍鋅鐵絲、不鏽鋼、板塊四種（zhǒng）篩（shāi）網。以尼（ní）龍絲篩網為^好,適用於“濕而不太粘但成粒好”的軟材製顆粒。其它篩網易有金（jīn）屬屑(斷的鐵絲)或斷的不鏽鋼絲帶（dài）入顆粒,影響產品質量。此外,選用搖擺式顆（kē）粒機製（zhì）濕顆粒時,篩網（wǎng）裝置的鬆緊程度對顆粒質量有較大的影響（xiǎng）:假如製粒時篩網裝置的比較鬆,滾筒往複轉動拌和揉動時,可增（zēng）加軟材的粘性、製得的濕顆（kē）粒粗而緊。反之,製得的顆粒細而鬆。所以在出產中裝置篩網的鬆緊要適度。

  2.5幹（gàn）燥及幹燥設備

  2.5.1幹燥（zào）是經過氣化,使濕物猜中水份除去的過程。濕顆粒在幹燥（zào）過程中應注意:濕（shī）顆粒應盡快幹燥、嚴格操控顆粒的幹燥速度、幹燥過程中溫度應逐步升高等。

  2.5.2幹燥設備有廂式（shì）幹燥器（qì）、噴霧（wù）幹燥器、流化床幹燥器(也叫歡騰幹燥器)等。規劃出產常（cháng）用的為流（liú）化床幹燥器,其特點為構造簡單,操作便利,顆粒與熱氣流相對運動劇烈,接觸麵積大,幹燥速度快,適宜於熱敏性物料。臥式流化床幹燥（zào）器適用於顆粒劑顆粒的幹燥,作（zuò）用好。

3.濕（shī）法（fǎ）製粒技能在顆粒劑出產中的（de）運用改善實例（lì）

  結合阿莫西林幹糖漿改為顆粒劑出產（chǎn）時碰到的技能問題及改善方法舉例說明濕（shī）法製粒技能（néng）在顆粒中運用改善。

  3.1阿莫西林（lín）幹糖（táng）漿（jiāng）出產工藝將原料、破（pò）壞的輔料(主要是蔗糖)混合5分鍾,參加1%CMC-Na漿,製粒180秒,用YK-160型搖擺式顆粒機（jī）過14目（mù）不鏽鋼篩網製粒,幹燥,取14目以下（xià）的顆粒。 

  3.2由幹糖漿改（gǎi）成顆粒（lì）劑遇到的問題

  3.2.1按照幹糖漿的出產工藝出產,一次性製粒的粒度合格率不到30%,每次要將不合格的顆（kē）粒進行重新製（zhì）粒,這樣出產一批需經反（fǎn）仿製粒多次才幹達到以上規範,既浪費工時、能源,增加出產成本（běn）;又影響產品的安穩性。

  3.2.2選用濕法製粒混合製（zhì）軟材後直接用（yòng）搖擺式顆粒劑製粒時,易（yì）阻塞篩網(不鏽鋼)。曾選用過製軟材後先經（jīng）歡（huān）騰幹燥機幹燥2分鍾（zhōng）後再用搖擺式顆粒劑（jì）製粒,成果（guǒ）呈現結團,硬（yìng）度大,易揉捏斷篩網。每批出產要更換大量的（de）不（bú）鏽鋼篩網。

  3.2.3製出顆粒較疏鬆,硬度不行,經歡騰幹燥後呈現的細粉較多。

  3.2.4因為軟材粘性大（dà）,選用不鏽鋼篩網（wǎng）製粒易呈現斷裂現象,導致顆粒（lì）中混有斷的不鏽鋼絲,每次呈現都要停下來進行選擇（zé）,既浪費工時,又存在選擇不潔淨帶來的嚴重後果（guǒ）。改用其它篩網勢在必行。

  3.3濕法製粒技能的改善在原處方不變的前提下進行（háng）工藝改善。

  3.3.1粘合劑的改善

  3.3.1.1.本處方（fāng）中選用1%CMC-Na作粘合劑,因為其隻能溶於^高濃度為43%的乙醇溶（róng）液,選（xuǎn）用提高溶媒乙醇濃度的方法行不通。

  3.3.1.2先加1%CMC-Na,再加適量的乙醇製粒,作用欠好（hǎo）。

  3.3.1.3曾選（xuǎn）用先加1%CMC-Na,再加糖漿製粒（lì）,作用也欠好。

  3.3.1.4因本處方中蔗糖的用量較大,遇（yù）水濕潤後（hòu）粘性過強,可選用“先加乙醇潮濕渙散、再加粘合劑”的方法製粒。即選用“先加乙醇（chún）潮濕渙散、再加CMC-Na粘合劑、^後加糖漿”進行製粒,作用^好。

  3.3.2改用尼龍篩網因尼龍篩網適用於“濕而不太粘（zhān）但成粒（lì）好（hǎo）”的軟材製顆粒,選用“先加乙醇潮濕渙散、再加CMC-Na粘合劑、^後加糖漿”進行製粒,十分適（shì）用於尼龍篩（shāi）網。處理了運用不鏽鋼篩網帶來的顆粒中混有斷的不（bú）鏽鋼鐵絲的問（wèn）題。對於改用尼龍篩網後粘性過大不易製粒的物料基本上可選用此法,即（jí）選（xuǎn）用“先加（jiā）乙醇潮濕渙（huàn）散、再加粘合劑”的方法製粒來處理。

  3.3.3操控製軟材時拌和時刻經過試驗探索出了（le）先後參（cān）加濕潤（rùn）劑、粘合劑後的（de）拌和時刻。

  3.4阿莫西林顆粒劑出產工藝經過對（duì）濕法製粒技能的改善（shàn）和出（chū）產驗（yàn）證,已總結出出產阿莫西林顆粒的老練工藝（yì）。 

  3.4.1改善後工藝將原料、破壞的輔料(主要是蔗糖（táng）)混合5分鍾,停（tíng）止拌和,參加95%乙醇（chún）,攪切120秒,參加1%CMC-Na漿至（zhì）處方量,攪（jiǎo）切（qiē）至60秒,參加糖（táng）漿,攪切（qiē）至120秒,用YK-160型搖擺式顆粒機過14目尼龍篩網製粒（lì）,幹燥,取12-60目篩的顆粒。

  3.4.2改（gǎi）善（shàn）後的顆粒劑出產工藝一次性製（zhì）粒的（de）粒度合（hé）格率（lǜ）達（dá）90%以上,較好地處（chù）理了成（chéng）粒難的問題,大大提高了出產功率,且出產（chǎn）出的（de）顆粒較均勻、硬度（dù）適宜,取得了較好的作用。

  3.4.3經加快試驗和留樣調查（chá）,質量安穩,各項目標符合質量規（guī）範。